poch-pech.ru

Деносумаб побочные эффекты

Деносумаб

Содержание

Латинское название [ править ]

Фармакологическая группа [ править ]

Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани

Характеристика вещества [ править ]

Деносумаб – моноклональное антитело

Фармакология [ править ]

Деносумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело (IgG2), обладающее высокой аффинностью и специфичностью к лиганду рецептора активатора ядерного фактора κВ (RANKL), и тем самым препятствует активации единственного рецептора RANKL — активатора ядерного фактора κВ (RANK), расположенного на поверхности остеокластов и их предшественников. Таким образом, предотвращение взаимодействия RANKL/RANK ингибирует образование, активацию и продолжительность существования остеокластов. В результате деносумаб уменьшает костную резорбцию и увеличивает массу и прочность кортикального и трабекулярного слоев кости.

При п/к введении деносумаб характеризуется нелинейной фармакокинетикой, дозозависимой в широком диапазоне доз, и дозозависимым увеличением экспозиции для дозы в 60 мг (или 1 мг/кг) и выше.

После п/к введения деносумаба в дозе 60 мг биодоступность составила 61% и Cmax — 6 мкг/мл (диапазон 1–17 мкг/мл), данные параметры наблюдались через 10 дней (диапазон 2–28 дней). После достижения Cmax содержание деносумаба в сыворотке крови снижалось с T1/2 26 дней (диапазон 6–52 дня) и далее в течение 3 мес (диапазон 1,5–4,5 мес). У 53% пациентов деносумаб не обнаруживался в сыворотке крови после 6 мес от последнего введения препарата.

Не наблюдалось изменений фармакокинетических параметров деносумаба, а также кумуляции за все время приема многократных доз деносумаба по 60 мг каждые 6 мес.

Деносумаб состоит из аминокислот и углеводов, как обычный иммуноглобулин. На основании данных доклинических исследований, ожидается, что метаболизм деносумаба будет происходить по пути клиренса иммуноглобулинов, результатом которого будет распад на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты.

На основании доклинических данных, выведение деносумаба будет происходить по пути выведения всех иммуноглобулинов, результатом которого будет распад на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты.

Применение [ править ]

  • лечение постменопаузального остеопороза;
  • лечение потери костной массы у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы и у мужчин, с раком предстательной железы, получающих гормондепривационную терапию;
  • профилактика осложнений со стороны костной ткани (патологические переломы, облучение кости, компрессия спинного мозга или хирургическое вмешательство на кости) у взрослых с солидными опухолями, метастазирующими в кость.

Деносумаб: Противопоказания [ править ]

  • повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
  • гипокальциемия.

Применение при беременности и кормлении грудью [ править ]

Деносумаб противопоказан при беременности и кормлении грудью

Деносумаб: Побочные действия [ править ]

Инфекции и инвазии: нечасто – воспаление подкожной клетчатки;

Со стороны метаболизма и электролитного обмена: очень редко – гипокальциемия;

Со стороны органов зрения: часто – катаракта;

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто – экзема;

Со стороны костно- мышечной системы и соединительной ткани: часто – боль в конечностях, редко – остеонекроз челюсти.

Взаимодействие [ править ]

Деносумаб не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Деносумаб: Способ применения и дозы [ править ]

Рекомендуемая доза деносумаба — одна п/к инъекция 60 мг каждые 6 мес или одна п/к инъекция 120 мг каждые 4 недели в область бедра, плеча или абдоминальную область.

В течение курса лечения деносумабом рекомендуется дополнительно принимать препараты кальция в дозе не менее 500 мг и витамин D-400 ME.

Меры предосторожности [ править ]

У пациентов, получающих деносумаб, могут развиться инфекции кожи и ее придатков (преимущественно воспаление подкожной клетчатки), в отдельных случаях требующие госпитализации. О таких реакциях чаще сообщалось для группы деносумаба (0,4%), чем группы плацебо (0,1%). При этом общая частота возникновения кожных инфекций сравнима в группах деносумаба и плацебо. Пациентов следует проинструктировать о необходимости незамедлительно обратиться за врачебной помощью в случае развития симптомов и признаков воспаления подкожной клетчатки.

У пациентов с распространенным раком, получавших 120 мг деносумаба каждые 4 нед, сообщалось о развитии случаев остеонекроза челюсти. Имеются отдельные сообщения о развитии остеонекроза челюсти при дозе 60 мг каждые 6 мес.

Пролиа®

Инструкция

  • русский
  • қазақша

Торговое название

Пролиа®

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Раствор для подкожного введения, 60 мг/мл

Читать еще:  Упражнения дикуля методика

Состав

1 мл раствора содержит

активное вещество – денозумаб 60 мг,

вспомогательные вещества: сорбитол (Е420), уксусная кислота ледяная, полисорбат 20, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Описание

Прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, практически свободный от включений, может содержать следы частиц от полу-прозрачного до белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Препараты для лечения заболеваний костей. Другие препараты, влияющие на структуру и минерализацию костей. Денозумаб.

Код АТХ M05BX04

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Денозумаб характеризуется нелинейной фармакокинетикой, дозо-зависимой в широком диапазоне доз и дозо-зависимым увеличением экспозиции при подкожном введении дозы 60 мг (1 мг/кг) и выше.

При подкожном введении денозумаба в дозе 60 мг (или 1 мг/кг) его биодоступность составляет 61 %. Максимальная концентрация денозумаба (Cmax) наблюдается через 10 дней после введения (диапазон 2-28 дней) и составляет 6 мкг/мл (диапазон 1-17 мкг/мл).

Денозумаб состоит из аминокислот и углеводов, как обычный иммуноглобулин. Маловероятно, что денозумаб выделяется посредством печеночного метаболизма. Метаболизм и выведение денозумаба происходит по пути клиренса иммуноглобулинов, результатом которого является распад на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты.

После достижения Cmax содержание препарата в сыворотке крови снижается с периодом полувыведения 26 дней (диапазон 6-52 дня) и далее в течение 3 месяцев (диапазон 1,5-4,5 месяцев). У 53 % пациентов денозумаб не обнаруживался в сыворотке крови после 6 месяцев от момента последнего приёма препарата.

Не наблюдается изменений фармакокинетических параметров денозумаба, а также кумуляции за всё время приема многократных доз препарата по 60 мг каждые 6 месяцев. На фармакокинетику препарата не оказывало влияния образование связывающих антител к денозумабу.

Фармакокинетика денозумаба имеет сходные показатели у мужчин и женщин.

Фармакокинетика денозумаба не зависит от степени заболевания (потери костной массы или остеопороза; онкологических заболеваний простаты или молочной железы).

Была выявлена корреляция между избыточной массой тела и концентрацией лекарственного средства на основе показателей AUC и Cmax. Однако, данная корреляция не считается клинически важной, поскольку фармакодинамические эффекты, прослеживаемые по маркерам ремоделирования кости и увеличению минеральной плотности кости, были неизменными в широком диапазоне массы тела. Таким образом, масса тела пациента (диапазон от 36 до 140 кг) не оказывает значимого влияния на фармакокинетику денозумаба.

Отдельные группы пациентов

Возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетику денозумаба по данным анализа в популяции пациентов от 28 до 87 лет.

Дети и подростки (до 18 лет)

Фармакокинетика у детей не изучалась.

Фармакокинетика денозумаба не зависит от расовой принадлежности у женщин в постменопаузе и у пациентов с раком молочной железы, находящихся на гормональной терапии.

Пациенты с почечной недостаточностью

В исследовании на 55 пациентах с различной степенью почечной дисфункции, включая пациентов, находящихся на диализе, степень почечной недостаточности не оказывала влияния на фармакокинетику и фармакодинамику денозумаба; поэтому не требуется коррекции режима дозирования денозумаба при хронической почечной недостаточности.

Хроническая печеночная недостаточность

Исследований влияния недостаточности функции печени на фармакокинетику денозумаба не проводилось. В целом, моноклональные антитела не выводятся посредством печеночного метаболизма, таким образом, печеночная патология не оказывает влияния на фармакокинетику денозумаба.

Фармакодинамика

Препарат Пролиа® представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело (IgG2) с массой около 147 кДа, обладающее высокой аффинностью и специфичностью к лиганду рецептора активатора ядерного фактора κB (RANKL). Связываясь с RANKL – трансмембранным или растворимым белком, играющим важную роль в формировании, функционировании и выживании остеокластов (клеток, отвечающих за резорбцию костной ткани), Пролиа® препятствует активации единственного рецептора RANKL — активатора ядерного фактора κB (RANK), расположенного на поверхности остеокластов и их предшественников. Таким образом, предотвращение взаимодействия RANKL/RANK ингибирует образование, активацию и продолжительность жизни остеокластов. В результате препарат Пролиа® уменьшает костную резорбцию и увеличивает массу и прочность кортикального и трабекулярного слоёв кости.

Назначение препарата Пролиа® в дозе 60 мг приводит к быстрому уменьшению сывороточных концентраций маркера резорбции костной ткани — 1С-телопептида (СТХ) — приблизительно на 85 % в течение последующих 3 дней. Уменьшение концентрации СТХ остается стабильным в 6-месячном интервале между дозированием. Скорость снижения концентрации CTX в сыворотке крови частично уменьшается при снижении концентрации денозумаба в сыворотке с максимального уровня в ≥ 87 % до ≥ 45 % (в пределах от 45 до 80 %), что отражает обратимость влияния препарата Пролиа® на ремоделирование кости. Данные эффекты наблюдались на протяжении всего курса лечения. После возобновления лечения препаратом Пролиа® степень снижения концентраций СТХ была сходна со степенью снижения концентрации СТХ в начале курса лечения денозумабом.

Читать еще:  Нпвс группы препаратов

Соответственно физиологической взаимосвязи процессов образования и резорбции при ремоделировании костной ткани, наблюдалось уменьшение содержания маркеров образования кости (например, костно-специфической щелочной фосфатазы и сывороточного N-терминального пропептида коллагена I типа) с первого месяца после введения первой дозы препарата Пролиа®. После завершения терапии препаратом Пролиа®, маркеры ремоделирования костной ткани достигали уровней, которые на 40-60 % превышали значения, имевшие место перед лечением, но возвращались к начальным значениям в течение 12 месяцев.

В экспериментальных исследованиях ингибирование RANK/RANKL одновременно со связыванием остеопротегерина с Fc-фрагментом (OPG-Fc), приводило к замедлению роста кости и нарушению прорезывания зубов. Поэтому лечение препаратом Пролиа® может тормозить рост костей с открытыми зонами роста у детей и приводить к нарушениям прорезывания зубов.

Денозумаб – человеческое моноклональное антитело, поэтому, как и для других терапевтических протеинов, существует теоретический риск его иммуногенности. Более чем 13 000 пациентов были обследованы на предмет образования связывающих антител с использованием метода чувствительной электрохемилюминесценции в сочетании с иммунологическим анализом. Менее чем у 1 % пациентов, принимавших

препарат Пролиа® в течение 5 лет, определялись антитела (включая существовавшие ранее, транзиторные и растущие). Серопозитивные пациенты были далее обследованы на предмет образования нейтрализующих антител, используя хемилюминисцентный анализ в культуре клеток in vitro; нейтрализующих антител обнаружено не было. Не было выявлено изменений фармакокинетического профиля, токсического профиля или клинического ответа, обусловленных образованием антител.

Частота образования антител в большой степени зависит от чувствительности и специфичности метода анализа. Кроме этого, наблюдаемые случаи положительных результатов на антитела (включая нейтрализующие) обусловлены рядом факторов, включая методологию анализа, процедуру работы с образцами, время отбора образцов, совместно принимаемые препараты, предрасполагающие фоновые заболевания. По этим причинам, сравнение частоты образования антител к денозумабу с частотой образования антител к другим препаратам может быть недостоверным.

Клиническая эффективность и безопасность

Лечение постменопаузального остеопороза у женщин

У женщин с постменопаузальным остеопорозом препарат Пролиа® увеличивает минеральную плотность кости (МПК), уменьшает частоту переломов шейки бедра, вертебральных и невертебральных переломов. Результаты многоцентрового 3-х летнего исследования FREEDOM у женщин с наличием или отсутствием переломов на этапе включения в исследование, с исходным уровнем Т-критерия минеральной плотности поясничного отдела позвоночника или бедренной кости от -2,5 до -4, показали, что денозумаб в сравнении с плацебо снижает риск возникновения вертебральных и невертебральных переломов и переломов шейки бедра. Общее количество обследованных женщин составило 7 808 в возрасте 60-91 год, из которых у 23,6 % отмечались часто встречающиеся переломы позвонков.

Таблица 1. Эффект применения препарата Пролиа® на возникновение новых вертебральных переломов у женщин с постменопаузальным остеопорозом

Процент соотношения женщин с переломами (%)*

Абсолютный показатель снижения риска переломов (%) (95 % ДИ)**

Относительный показатель снижения риска переломов (%) (95 % ДИ)**

Иксджева Деносумаб

Состав

действующее вещество : деносумаб;

1 мл раствора содержит 70 мг деносумабу, 1 флакон (1,7 мл) содержит 120 мг деносумабу;

вспомогательные вещества: сорбит (E 420), кислота уксусная ледяная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или желтоватый раствор, который может содержать незначительное количество от полупрозрачных до белых белковоподобных частиц.

Фармакологическая группа

Лекарственные средства для лечения заболеваний костей. Другие лекарственные средства, влияющие на структуру и минерализацию костей.

Код АТХ М05В Х04.

Фармакологические свойства

RANKL существует как трансмембранный или растворимый белок. RANKL необходим для создания, функционирования и выживания остеобластов – единственного типа клеток, ответственных за резорбцию костей. Повышенная активность остеокластов стимулируется RANKL – главным медиатором деструкции костей при их метастатическом поражении и миеломной болезни. Деносумаб – это моноклональное антитело человека (IgG2), которое с высокой аффинностью и специфичностью направляется и связывается с RANKL, предупреждая возникновение взаимодействия RANKL / RANK и приводя к снижению количества и ослабление функции остеокластов, таким образом уменьшая резорбцию и деструкцию костей, индуцированной раком .

Читать еще:  Упражнения для сколиоза 1 степени в домашних

Гигантоклеточные опухоли костей характеризуются экспрессией лиганда RANK неопластическими стромальных клеток и RANK остеокластоподибнимы гигантскими клетками. У пациентов с гигантоклеточной опухоли костей деносумаб связывается с лигандом RANK, существенно уменьшая количество или элиминируя остеокластоподибни гигантские клетки. Как следствие, уменьшается остеолиз и пролиферативная опухолевая строма замещается непролиферативной дифференцированной щильнотканинною новой костью.

В клинических исследованиях фазы ИИ у пациентов с поздней стадией злокачественных опухолей, поражающих кости, подкожное (п / к) введение препарата Иксджева каждые 4 недели или каждые 12 недель приводило к быстрому снижению маркеров резорбции костей (uNTx / Cr, сывороточный CTx) со средним снижением на уровне примерно 80% для uNTx / Cr, которое возникало в течение 1 недели независимо от предыдущего лечения бисфосфонатом или от исходного уровня uNTx / Cr.

В клинических исследованиях не было выявлено нейтрализующих антител к препарату Иксджева. При применении иммуноферментного анализа † / 0,0101 †

Клиническая эффективность для взрослых и подростков с зрелой костной системой, которые имеют гигантоклеточная опухоль костей.

Безопасность и эффективность препарата Иксджева исследовались в двух открытых несравнимых исследованиях фазы ИИ (исследование 4 и 5), которые включали 529 пациентов с гигантоклеточная нерезектабельными опухолями костей или для которых хирургическое вмешательство связывалось с тяжелой заболеваемостью.

Исследование 4 включало 37 взрослых пациентов с гистологически подтвержденными нерезектабельными или рецидивирующими гигантоклеточная опухолями костей. Критерии ответа на лечение включали элиминацию гигантских клеток по данным патогистологического исследования или отсутствие прогрессирования при рентгенографии.

С 35 пациентов, включенных в анализ эффективности, 85,7% (95% ДИ: 69,7; 95,2) отвечали на лечение препаратом Иксджева. Все 20 пациентов (100%), ответивших на лечение, имели ответ по гистологическим критериям.

Исследование 5 включало 507 взрослых или подростков с зрелой костной системой, которые имеют гигантоклеточная опухоль костей и ячейки заболевания, поддающихся измерению.

В когорте 1 (пациенты с неоперабельным очагом заболевания), медиана времени до прогрессирования заболевания не была достигнута, 21 из 258 пациентов, получавших лечение, имел прогрессирования заболевания. В когорте 2 (пациенты с операбельным очагом заболевания, в которых запланировано хирургическое вмешательство связывалось с тяжелыми последствиями) 209 из 228 пригодных для оценки пациентов, получавших препарат Иксджева, не проходили хирургического лечения до 6 месяца. В общем, из 225 пациентов, у которых было запланировано оперативное вмешательство по поводу гигантоклеточных опухолей костей (только за исключением метастазов в легкие), в 109 операция не была проведена, в 84 – операция была выполнена в меньшем объеме, чем планировалось изначально. Среднее время до операции составил 261 день.

После включения 305 пациентов в исследование 4 и 5 были проведены ретроспективный независимый обзор данных рентгеновских снимков. В 119 пациентов была менее 1 временная точка реакции на лечение, приемлемая для оценки, и они были включены в анализ (таблица 2). В общем лечения Иксджева достигло объективного ответа опухоли в 71,6% (95% ДИ 64,6; 77,9) пациентов (таблица 2), оцененной с помощью определенных методов. При этом большинство ответов регистрировалась с помощью уменьшения активности фтордеоксиглюкозы при ПЭТ или увеличение плотности, определенной в одХ (HU) на КТ, только 25,1% пациентов имели реакцию на лечение по шкале RECIST (критерии оценки ответа при солидных опухолях). Среднее время до ответа составил 3,1 месяца (95% ДИ 2,89; 3,65). Среднюю продолжительность ответа нельзя было оценить (в четырех пациентов отмечалось прогрессирование заболевания после объективного ответа). Из 190 пациентов, которых можно было оценить по объективного ответа на лечение, 55 пациентов прошли хирургическое лечение гигантоклеточной опухоли костей, из них у 40 пациентов была полная резекция.

Объективная реакция на лечение у пациентов с гигантоклеточной опухоли костей

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector